封开县历史悠久，历史上曾是岭南与中原地区经济、文化交流之地，是岭南文化的发祥地。据史料记载，公元前111年，汉武帝在岭南设交洲下辖两广及交趾（今越南）一片地区，刺史治就设在封开，使封开成为整个岭南地区最早的首府。封开在汉初取名为广信，是谓"初开粤地宜广布恩信也"，此名一直延用到南北朝。至宋代便将广信以东划为广东，广信以西划为广西，广东广西得名由此而来。
封开县地据"浔、桂、贺三江之口，当东西两广之交"。是岭南地区人类最早的落脚点，亦是古代岭南与岭北政治、经济、文化交往的枢纽之一，兵家必争之地。汉武帝时的广信县治即设于此。从汉元封五年（公元前106年）起，到东汉朝末年，曾两度成为整个岭南的首府。
广信（封开的汉朝名字），设置于汉武帝元鼎六年，即公元前111年。广信成为交趾剌史部的治所，是在元封五年即公元前106年，从原治所赢娄移来，统辖岭南苍梧等9个郡。其后370年间，广信县为岭南的首府。三国吴元兴元年(264年)，分交州、广州，番禺则为广州的治所。苍梧郡隶属广州，领广信等县。
晋元熙二年，即公元420年，分广信县地置封兴县。
南北朝时，宋元嘉三年，即426年，又分封阳县地置开建县。天监年间，再分广信县地置梁信县。
梁，普通四年即523年，分广州置成州、南定州、建州，广信隶属成州，梁信县为成州州治所。
隋，开皇三年，即583年，取消广信县并入苍梧郡。开皇十年，590年，更成州为封州。开皇十八年，598年，改梁信县为封川县。大业三年，607年，废封州设苍梧郡，封州为郡治，隶属广州。
唐，武德四年，621年，复置封州。武德五年，析静州之苍梧、豪静、开江三县置梧州治苍梧。梧州即由此得名。贞观元年，627年，全国设10道，梧州、封州属岭南道。
唐，贞观十三年，639年，梧州改称梧州郡。
天宝五年，746年，梧州郡复称苍梧郡，至乾元元年，758年，又复称梧州。
宋，至道三年，997年，全国划分15路、以原广信为界，分广南东路、广南西路。梧州属广南西路。
明代，1566年至1644年，两广总督府是设在肇庆的，而后，又从清初至乾隆年间的100多年，即1644—1747年间，肇庆仍是两广总督府，在这200年间，正是利玛窦入粤，最早带来西方先进文化之际，他之所以到西江流域的肇庆而不到广州，是因为当时岭南首府是在肇庆——也就是古广信近侧，再加上明代1469年至1566年这100年，两广总督府就设在梧州。所以，加上广信的370多年，这里在中古与近古作为岭南古都的时间，就长达近700年，占有岭南开化的2000多年之中的三分之一，是非常重要的历史时期。
2002年辖18个镇（江口 南丰 长安 金装 白垢 莲都 渔涝 七星 杏花 罗董 长岗 平凤 大洲 都平 渡头 江川 大玉口 河儿口），193个村委会、21个居委会。
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