高明于明成化十一年（1475年）置县，县治明城，至今已有五百余年历史。
民国9年（1920年），高明县分设6个区：第一区明城；第二区更楼、新圩；第三区合水；第四区杨梅；第五区普安、崇步（均为现在的西安）；第六区三洲、秀丽（荷城）、大沙（人和）。
民国25年（1936年），撤并为3个区，第一区为原第一、四区，即明城、杨梅；第二区为原第二、三区，即更楼、新圩、合水；第三区为原第五、六区，即普安、崇步、三洲、秀丽、大沙（现在的西安、三洲、荷城、人和）。民国时期，泰和围（富湾除石洲村委会外地域和西安的西安河以东秀丽河西北部分）属高要县，1951年底划归高明。
建国初期（1949年至1956年）。全县由原3个区划分为6个区（1949年），再由6个区并为3个区（1950年）；1951年，泰和围划归高明后设4个区。1952年，高明、鹤山合署办公；1953年高明境内划为5个区，分别是版村（现更楼）、三洲圩（现三洲、人和、荷城及西岸）、西窦圩（现西安、富湾）、明城镇（现明城、杨梅）、合水圩（现合水、原新圩）。至1954年两县分开建制后，高明县再调整为4个区，分别是明城区（明城、新圩）、合水区（现更楼、合水）、三洲区（现杨梅、人和、三洲、荷城）、西窦区（现西安、富湾）。
农业合作社时期（1956年）。全县设4个区，分别是明城区（现在的明城、杨梅、原新圩）；合水区（现在的合水、原更楼）；三洲区（现在的三洲、人和）；西安区（现在的西安、富湾、荷城）。
1957年广东省撤销区建制后。高明县划分15个乡；1958年上半年15个乡并为10个，下半年人民公社初期乡改为公社，高明10个乡改为8个人民公社后再并为4个公社（大体为原来4个区域），同年高明、鹤山两县合并；至1963年，几经调整后的高鹤县设公社15个，其中高明片设6个公社，分别是合水、更楼、明城（现明城、原新圩）、杨梅、三洲（现三洲、人和、荷城）、西安（现西安、富湾）。
1973年。高明片由明城公社分出新圩公社、三洲公社分出大沙公社、西安公社分出富湾公社，共9个公社，分别是合水、更楼、明城、新圩、杨梅、三洲（现三洲、荷城）、大沙（现人和）、西安、富湾。
1981年高明仍设9个公社，1983年撤销人民公社，恢复9个区建制。1984年，经省批准增设高明镇；从三洲区划分出秀丽围（现荷城街道）归高明镇，调整后全县设置9个区、1个区级镇。1986年，9个区改为9个镇共10个镇。1994年，高明撤县建市，三洲、西安、荷城（由高明镇更名而成）改为街道建制，其余保留镇建制。2003年1月，高明撤市建区；同年9月，经省批准新圩（除苗迳村委会外）与更楼两镇合并为更楼镇，苗迳村委会被划入西安街道，形成现在全区6个镇3个街道。
2002年12月8日，国务院（国函[2002]109号）批准调整佛山市行政区划：撤销县级高明市，设立佛山市高明区。以原县级高明市的行政区域为高明区的行政区域。区人民政府驻文汇路。 2003年1月8日正式挂牌。
2002年辖3个街道（荷城 三洲 西安）、7个镇（杨梅 人和 更楼 合水 明城 新圩 富湾）。
2003年9月，高明区调整镇级行政区划：更楼镇、新圩镇撤并为更楼镇，原属新圩镇的“飞地”苗迳村委会划入西安街道办事处管辖。2003年底辖3个街道、6个镇：荷城街道 三洲街道 西安街道 富湾镇 人和镇 杨梅镇 明城镇 合水镇 更楼镇。
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